公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考點(diǎn)：毒性參數(shù)和安全限值

　　毒性(toxicity)：又稱生物有害性，一般是指外源化學(xué)物質(zhì)與生命機(jī)體接觸或進(jìn)入生物活體體內(nèi)后，能引起直接或間接損害作用的相對(duì)能力，或簡(jiǎn)稱為損傷生物體的能力。也可簡(jiǎn)單表述為，外源化學(xué)物在一定條件下?lián)p傷生物體的能力。

　　毒性參數(shù)分為兩類——一類是毒性上限參數(shù)，是在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù);另一類為毒性下限參數(shù)，即觀察到有害作用最低水平及最大無(wú)有害作用的劑量

　　致死劑量或濃度

　　⑴絕對(duì)致死劑量LD100——指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。由于一個(gè)群體中，不同個(gè)體之間對(duì)外源化學(xué)物的耐受性存在差異，所以表示一種外源化學(xué)物的毒性高低或?qū)Σ煌�外源化學(xué)物的毒性進(jìn)行比較時(shí)，一般不用絕對(duì)致死量，而采用半數(shù)致死量(較少受個(gè)體耐受程度差異的影響，較為穩(wěn)定)

　　⑵半數(shù)致死劑量——指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。常用以表示急性毒性的大小，LD50越小，表示外源化學(xué)物的毒性越強(qiáng)

　�、亲钚≈滤绖┝縇D01——是指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。

　�、茸畲蠓侵滤绖┝炕驖舛萀D0——指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。

　　觀察到有害作用的最低水平LOAEL——在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)某種有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常機(jī)體是可以區(qū)別的

　　未觀察到有害作用水平NOAEL——在規(guī)定能夠暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。比noael高一個(gè)劑量組的實(shí)驗(yàn)劑量就是loael

　　觀察到的最低水平——在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種物種引起機(jī)體某種作用(非有害作用，如治療作用)的最低劑量或濃度

　　未觀察到作用水平——在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體任何作用(有害作用或非有害作用)的最高劑量或濃度

　　閾值——指一種物質(zhì)使機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度。

　　安全限值——是指為保護(hù)人群健康，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素所規(guī)定的濃度和暴露時(shí)間的限制性量值，在低于此種濃度和暴露時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和(或)間接的有害作用。動(dòng)物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本方法——利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))，利用藥動(dòng)學(xué)外推，利用數(shù)學(xué)模型

　　急性毒作用帶——為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值 Zac=LD50/Limac Zac越小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大

　　慢性毒作用帶——為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值 Zah=Limac/Limch Zch越大，說(shuō)明Limac與Limch的劑量范圍大，由輕微的慢性毒效應(yīng)到較為明顯的急性中毒之間的劑量范圍寬，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大。

　　毒作用

　　（1）分類：速發(fā)與遲發(fā)作用、局部與全身作用、可逆與不可逆作用、特異質(zhì)反應(yīng)。

　�。�2）化學(xué)物的毒作用是否可逆，主要取決于所受損傷組織的修復(fù)再生能力及損傷的強(qiáng)度。

　�。�3）毒效應(yīng)的強(qiáng)弱，主要取決于毒物在靶器官中的濃度。

　�。�4）甲基汞的靶器官是腦，鎘的靶器官是腎，鉛的靶器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)。

　�。�5）生物標(biāo)志分為：接觸標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。

　　接觸生物標(biāo)志有兩種，一是內(nèi)劑量（如化學(xué)物原形或其代謝物），二是生物效應(yīng)劑量（如蛋白質(zhì)加合物、DNA加合物等）。

　　（6）化學(xué)物對(duì)機(jī)體的損害作用的性質(zhì)和強(qiáng)度，直接取決于其在靶器官中的劑量。

　�。�7）一般認(rèn)為，系統(tǒng)毒物和致畸物具有閾值，遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物無(wú)可檢測(cè)的閾值。

　　（8）安全限值＝NOAEL/不確定系數(shù)。

　�。�9）急性毒作用帶（Zac）：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，即Zac＝LD₅₀／Limac。

　　Zac值小，引起死亡的危險(xiǎn)大；反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)小。

　　（10）慢性毒作用帶（Zch）：急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，即Zch＝Limac／Limch。

　　Zch值大，發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)小。

　　毒性參數(shù):

　　1)毒性上限參數(shù)(在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù):絕對(duì)致死量,最大耐受量,半數(shù)致死量,最小致死量)

　　2)毒性下限參數(shù)(有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量)

　　(1)致死劑量或濃度:指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度,通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來(lái)表示。

　　1)絕對(duì)致死量或濃度(LD100或LC100):指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。

　　2)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50):指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。

　　3)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01):指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中,僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。

　　4)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0):指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中,不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。

　　(2)閾劑量(threshold dose):指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量,又稱為最小有作用劑量(minimal effect level,MEL)。

　　1)急性閾劑量(acute threshold dose, Limac):為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。

　　2)慢性閾劑量(chronic threshold dose, Limch):則為長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸所得。

　　(3)最大無(wú)作用劑量(maximal no-effect dose,ED0):指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi),按一定方式與機(jī)體接觸,用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。

　　(4)觀察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL):在規(guī)定的暴露條件下,通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察,一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度,此種有害改變與同一物種、品系的正常(對(duì)照)機(jī)體是可以區(qū)別的。

　　(5)未觀察到有害作用水平(no observed adverse effect level,NOAEL):在規(guī)定的暴露條件下,通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察,一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最高劑量或濃度。

　　(4)觀察到作用的最低水平(lowest observed effect level, LOEL):在規(guī)定的暴露條件下,通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察,與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較,一種物質(zhì)引起機(jī)體某種非有害作用(如治療作用)的最低劑量或濃度。

　　(5)未觀察到作用水平(no observed effect level, NOEL):在規(guī)定的暴露條件下,通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察,與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較,一種物質(zhì)不引起機(jī)體任何作用(有害或者非有害)的最高劑量或濃度。

　　(7)閾值(threshold):指一種物質(zhì)使機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)開始發(fā)生小櫻的劑量或者濃度,即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生,而達(dá)到閾值效應(yīng)將發(fā)生。

　　(8)安全限值(safety limit):即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),是指為保護(hù)人群健康,對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值,在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi),根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí),不會(huì)觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說(shuō),在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi),對(duì)個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。制定安全限值的前提是必須從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或人群調(diào)查得到LOAEL或NOAEL。安全限值可以是每日容許攝人量(ADI)、最高容許濃度(MAC)、參考劑量 (RfD)。

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